Autophaty (2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine )

Press Release

2016-10-03

The Nobel Assembly at Karolinska Institutet has today decided to award

the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine 

to

Yoshinori Ohsumi (오스미 요시노리)

for his discoveries of mechanisms for autophagy

 

Summary

This year's Nobel Laureate discovered and elucidated mechanisms underlying autophagy, a fundamental process for degrading and recycling cellular components.

올해 노벨 생리의학상 수상은 ‘Autophagy’의 기작을 밝힌 오스미 요시노리가 받았다. Autophagy는 세포가 자기 자신을 이루는 구성물을 없애거나 재활용하는 과정이다.

 

The word autophagy originates from the Greek words auto-, meaning "self", and phagein, meaning "to eat". Thus,autophagy denotes "self eating". This concept emerged during the 1960's, when researchers first observed that the cell could destroy its own contents by enclosing it in membranes, forming sack-like vesicles that were transported to a recycling compartment, called the lysosome, for degradation.

Difficulties in studying the phenomenon meant that little was known until, in a series of brilliant experiments in the early 1990's, Yoshinori Ohsumi used baker's yeast to identify genes essential for autophagy. He then went on to elucidate the underlying mechanisms for autophagy in yeast and showed that similar sophisticated machinery is used in our cells.

Ohsumi's discoveries led to a new paradigm in our understanding of how the cell recycles its content. His discoveries opened the path to understanding the fundamental importance of autophagy in many physiological processes, such as in the adaptation to starvation or response to infection. Mutations in autophagy genes can cause disease, and the autophagic process is involved in several conditions including cancer and neurological disease.

 ‘오토파지’란 말은 그리스어에서 유래했다. ‘자신’을 뜻하는 ‘Auto-’와 ‘먹는다’를 뜻하는 ‘phagein’이 합쳐져 ‘스스로를 먹는다’는 뜻을 가진 단어가 탄생했다. 1960년대에 연구자들이 세포가 스스로 세포막을 닫아 세포 속 물질을 없앨 수 있다는 것을 관찰하며 처음으로 자가포식이란 개념이 생겼다. 이때 닫힌 세포막은 작은 주머니를 만들어 그 안에 세포 속 물질을 담았고, 그 주머니들은 세포 속의 재활용 처리장 ‘리소좀’으로 이동해 사라졌다.

하지만 1990년대 초기에 오스미 요시노리가 효모에서 자가포식에 핵심적인 역할을 하는 유전자를 알아내기 전까지 자가포식이란 현상을 완전히 이해하긴 어려웠다. 이후 오스미 요시노리는 효모의 자가포식이 어떻게 일어나는 것인지 밝혀냈고 그와 비슷하지만 조금 더 복잡한 일이 인체 세포에서도 일어난단 것을 밝혀냈다.

오스미의 발견으로 인해 우리는 세포가 스스로 갖고 있는 물질을 어떻게 재활용하는지 이해하는 데 새로운 패러다임을 열었다. 그의 발견 이후 많은 연구자들이 생체가 기아상태에서 어떻게 적응하는지, 감염에 어떻게 반응하는지 등과 관련된 수많은 생리학적 과정에서 자가포식이 중요한 역할을 한다는 것을 알아냈다. 자가포식은 암이나 뇌질환과 같은 질환과 관련돼 있어 자가포식과 관련된 유전자에 돌연변이가 생기면 다양한 질환이 발생할 수 있다고 알려져 있다.

 

 

Degradation – a central function in all living cells

In the mid 1950's scientists observed a new specialized cellular compartment, called an organelle, containing enzymes that digest proteins, carbohydrates and lipids. This specialized compartment is referred to as a "lysosome" and functions as a workstation for degradation of cellular constituents. The Belgian scientist Christian de Duve was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1974 for the discovery of the lysosome.

New observations during the 1960's showed that large amounts of cellular content, and even whole organelles, could sometimes be found inside lysosomes. The cell therefore appeared to have a strategy for delivering large cargo to the lysosome. Further biochemical and microscopic analysis revealed a new type of vesicle transporting cellular cargo to the lysosome for degradation (Figure 1). Christian de Duve, the scientist behind the discovery of the lysosome, coined the term autophagy, "self-eating", to describe this process. The new vesicles were named autophagosomes.

 

1950년대 중반, 생명과학자들은 세포 안에서 새로운 ‘세포소기관(organelle) ’을 발견했다. 세포소기관에는 단백질, 탄수화물, 지방 등을 분해할 수 있는 효소가 포함되있었다. 과학자들은 이 특별한 소기관을 ‘리소좀(lysosome)’이 라고 이름짓고, 세포의 구성물질을 분해하는 역할을 한다고 생각했다. 벨기에  과학자인 ‘크리스티앙 드 뒤브’는 리소좀을 발견한 공로로 1974년 노벨 생리의학상을 수상하기도 했다.

1960년대에는 새로운 사실이 발견됐다. 리소좀 안에 종종 어마어마한 양의 세포 구성물질이 들어가기도 한다는 것. 과학자들은 리소좀 안으로 이렇게 많은 양의 물질을 운반하는 특별한 메커니즘이 있을것이라고 생각했다. 더 나아가 현미경과 생화학적 분석을 이용한 연구로 구성물질을 리소좀으로 운반하는 소포(vesicle)를 발견하기도 했다(그림1 참고). 리소좀을 처음 발견한 뒤브는 세포가 구성물질을 스스로 분해하는 이 현상을 ‘자가포식(autophagy) ’라고 명명했다. 자가포식을 담당하는 새로운 소포는  자가포식소체(autophagosome)라고 불렀다.

 

 

Figure 1: Our cells have different specialized compartments. Lysosomes constitute one such compartment and contain enzymes for digestion of cellular contents. A new type of vesicle called autophagosome was observed within the cell. As the autophagosome forms, it engulfs cellular contents, such as damaged proteins and organelles. Finally, it fuses with the lysosome, where the contents are degraded into smaller constituents. This process provides the cell with nutrients and building blocks for renewal.

During the 1970's and 1980's researchers focused on elucidating another system used to degrade proteins, namely the "proteasome". Within this research field Aaron Ciechanover, Avram Hershko and Irwin Rose were awarded the 2004 Nobel Prize in Chemistry for "the discovery of ubiquitin-mediated protein degradation". The proteasome efficiently degrades proteins one-by-one, but this mechanism did not explain how the cell got rid of larger protein complexes and worn-out organelles. Could the process of autophagy be the answer and, if so, what were the mechanisms?

 

1970년대와 1980년대에는 ‘프로테아좀(proteasome)’이라는 새로운 단백질 분해 효소를 연구하는 데 집중했다. 아론 치카노베르, 아브람 헤르슈코, 어윈 로즈 등 세 사람은 지난 2004년 "유비퀴틴을 이용한 단백질 분해과정"을 발견한 성과로 노벨 화학상을 수상하기도 했다. 프로테아좀은 단백질 하나를 분해 하는 데는 효과적이었지만, 세포소기관 처럼 커다란 단백질 뭉치를 분해하는 데에는 적합하지 않았다. 자가포식이 이런 의문에 대한 해답이 될 수 있었을까 ? 만약 자가포식이 이런 역할을 한다면, 어떤 메커니즘으로 조절될까?

 

 

A groundbreaking experiment

Yoshinori Ohsumi had been active in various research areas, but upon starting his own lab in 1988, he focused his efforts on protein degradation in the vacuole, an organelle that corresponds to the lysosome in human cells. Yeast cells are relatively easy to study and consequently they are often used as a model for human cells. They are particularly useful for the identification of genes that are important in complex cellular pathways. But Ohsumi faced a major challenge; yeast cells are small and their inner structures are not easily distinguished under the microscope and thus he was uncertain whether autophagy even existed in this organism. Ohsumi reasoned that if he could disrupt the degradation process in the vacuole while the process of autophagy was active, then autophagosomes should accumulate within the vacuole and become visible under the microscope. He therefore cultured mutated yeast lacking vacuolar degradation enzymes and simultaneously stimulated autophagy by starving the cells. The results were striking! Within hours, the vacuoles were filled with small vesicles that had not been degraded (Figure 2). The vesicles were autophagosomes and Ohsumi's experiment proved that authophagy exists in yeast cells. But even more importantly, he now had a method to identify and characterize key genes involved this process. This was a major break-through and Ohsumi published the results in 1992.

 

오스미 요시노리는 다양한 분야를 연구해왔다. 1988년 처음 자신의 실험실을 운영하기 전에는 리소좀과 비슷한 역할을 하는 ‘액포(vacuole)’를 연구했다. 그는 효모를 이용해 연구를 진행했는데, 효모는 유전자 조작과 관찰이 비교적 쉬워 사람 세포의 모델생물로 자주 사용된다.

그런데 효모를 이용한 자가포식 연구에는 한 가지 큰 문제가 있었다. 효모가 너무 작기 때문에, 효모 내에서 실제로 자가포식이 일어나는지 현미경으로 확인하는 것이 어려웠다. 오스미는 이때 한가지 아이디어를 냈다. 효모가 자가포식을 하지 못하게 방해할 수 있다면, 자가포식소포체가 움직이지 못하고 축적돼 현미경에 보일 정도로 커질 것이라는 생각을 한 것이다. 

실제로 리소좀에서 일어나는 단백질 분해와 관련된 몇몇 유전자를 없앤 효모를 영양결핍 상태로 만들자, 놀라운 결과가 나타났다. 한 시간이 지나지 않아 액포 안에 분해되지 않은 수 많은 소포가 가득찼다(그림2 참고). 이 소포는 모두 자가포식소체였다.

오스미의 실험은 자가분해가 효모에서도 존재하다는 것을 증명했다. 더욱 중요한 것은, 오스미가 자가분해를 관장하는 유전자를 찾을 수 있는 방법을 처음으로 고안해냈다는 것이다. 그는 1992년 이 결과를 발표했다.

 

Figure 2: In yeast (left panel) a large compartment called the vacuole corresponds to the lysosome in mammalian cells. Ohsumi generated yeast lacking vacuolar degradation enzymes. When these yeast cells were starved, autophagosomes rapidly accumulated in the vacuole (middle panel). His experiment demonstrated that autophagy exists in yeast. As a next step, Ohsumi studied thousands of yeast mutants (right panel) and identified 15 genes that are essential for autophagy.

 

 

Autophagy genes are discovered

Ohsumi now took advantage of his engineered yeast strains in which autophagosomes accumulated during starvation. This accumulation should not occur if genes important for autophagy were inactivated. Ohsumi exposed the yeast cells to a chemical that randomly introduced mutations in many genes, and then he induced autophagy. His strategy worked! Within a year of his discovery of autophagy in yeast, Ohsumi had identified the first genes essential for autophagy. In his subsequent series of elegant studies, the proteins encoded by these genes were functionally characterized. The results showed that autophagy is controlled by a cascade of proteins and protein complexes, each regulating a distinct stage of autophagosome initiation and formation (Figure 3).

 

오스미는 유전자가 조작된 효모에서 영양결핍상태에 자가포식소체가 쌓이는지 확인했다. 만약 오스미가 조작한 유전자가 자가포식에 중요한 유전자라면, 그것들이 불활성화 돼 있는 경우엔 자가포식소체가 쌓이지 않아야 했다. 오스미는 무작위로 유전자 변이를 일으키는 화학물에 효모를 두고, 효모의 유전자에 돌연변이를 일으킨 다음 자가포식을 유도했다. 그의 전략은 먹혀 들었다. 처음으로 자가포식을 발견한지 1년이 채 되지 않았을 때 그는 자가포식에 중요한 역할을 하는 첫 번째 유전자를 발견했다. 

그는 다음 실험에서 자가포식에 중요한 역할을 하는 유전자들이 만들어내는 단백질의 기능을 분석했다. 그 결과 다양한 단백질들이 서로 복합체를 이루면서 한 단계 한 단계씩 자가포식이 일어나도록 돕는다는 것을 알아냈다. 각 단백질이 자가포식의 시작, 단계별 진행과정을 맡아 조절하고 있었던 것이다.  (그림 3 참조)

 

Figure 3: Ohsumi studied the function of the proteins encoded by key autophagy genes. He delineated how stress signals initiate autophagy and the mechanism by which proteins and protein complexes promote distinct stages of autophagosome formation.

 

 

Autophagy – an essential mechanism in our cells

After the identification of the machinery for autophagy in yeast, a key question remained. Was there a corresponding mechanism to control this process in other organisms? Soon it became clear that virtually identical mechanisms operate in our own cells. The research tools required to investigate the importance of autophagy in humans were now available.

Thanks to Ohsumi and others following in his footsteps, we now know that autophagy controls important physiological functions where cellular components need to be degraded and recycled. Autophagy can rapidly provide fuel for energy and building blocks for renewal of cellular components, and is therefore essential for the cellular response to starvation and other types of stress. After infection, autophagy can eliminate invading intracellular bacteria and viruses. Autophagy contributes to embryo development and cell differentiation. Cells also use autophagy to eliminate damaged proteins and organelles, a quality control mechanism that is critical for counteracting the negative consequences of aging.

Disrupted autophagy has been linked to Parkinson's disease, type 2 diabetes and other disorders that appear in the elderly. Mutations in autophagy genes can cause genetic disease. Disturbances in the autophagic machinery have also been linked to cancer. Intense research is now ongoing to develop drugs that can target autophagy in various diseases.

Autophagy has been known for over 50 years but its fundamental importance in physiology and medicine was only recognized after Yoshinori Ohsumi's paradigm-shifting research in the 1990's. For his discoveries, he is awarded this year's Nobel Prize in physiology or medicine.

 

효모에서 자가포식을 처음으로 발견한 뒤에도 ‘다른 생물체에도 이런 작용이 있는가?’라는 중요한 물음이 남아있었다. 하지만 얼마 지나지 않아 인체에도 그와 똑같은 일이 일어나고 있다는 것이 밝혀졌다.

오스미와 그의 연구를 이은 수많은 과학자들 덕분에 우리는 이제 자가포식이 생체 내에서 아주 중요한 조절자라는 것을 알게 됐다. 생체 내 세포 속 물질들은 새로 만들어내야 하는 상황에서 자가포식을 통해 재빨리 재료와 에너지를 얻을 수 있다. 따라서 영양결핍과 같은 스트레스 상황에서 자가포식은 아주 핵심적인 역할을 하는 것이다. 또 무언가에 감염됐을 때 생체는 자가포식을 통해 세포 안에 들어온 세균이나 바이러스를 없앨 수도 있고, 배아의 발달 과정이나 세포의 분화 과정에도 자가포식 작용이 일어난다. 게다가 노화되어 더 이상 쓸 수 없는 단백질이나 세포 소기관은 자가포식 작용을 통해 사라지면서 우리 몸의 노화를 억제하는 조절자로도 작용한다.

자가포식 기능이 망가지면 파킨슨병이나 제2형 당뇨처럼 노인성 질병이 일어나기 쉽다. 게다가 자가포식 유전자에 돌연변이가 생긴 경우엔 이런 질병이 유전되기도 한다. 또한 자가포식은 암과도 관련이 있다고 알려져 있다. 따라서 많은 과학자들이 자가포식 단계를 타겟으로 하는 치료 방법을 연구하고 있다.

자가포식을 발견한 지는 50년이 넘었지만 생리학과 의학에서 그 중요성이 대두된 건 요시노리 오스미의 1990년대 연구가 핵심적인 역할을 했다. 따라서 그를 올해의 노벨 생리의학상 수상자로 정했다.

 

 

Key publications

Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. and Ohsumi, Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119, 301-311

Tsukada, M. and Ohsumi, Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174

Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. and Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398

Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature, 408, 488-492

 

Yoshinori Ohsumi was born 1945 in Fukuoka, Japan. He received a Ph.D. from University of Tokyo in 1974. After spending three years at Rockefeller University, New York, USA, he returned to the University of Tokyo where he established his research group in 1988. He is since 2009 a professor at the Tokyo Institute of Technology.

 

The Nobel Assembly, consisting of 50 professors at Karolinska Institutet, awards the Nobel Prize in Physiology or Medicine. Its Nobel Committee evaluates the nominations. Since 1901 the Nobel Prize has been awarded to scientists who have made the most important discoveries for the benefit of mankind.

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출처 : http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html